10.07.2017 Aurora
En los materiales de nuestro sitio web, a menudo mencionamos el concepto de "matriz extracelular", pero hasta ahora no hemos hablado en detalle sobre su composición y estructura. En este artículo, descifraremos completamente este término y mostraremos qué sustancias están contenidas en la matriz, para qué sirven y, lo más importante, cómo mantener la salud del entorno intercelular.
Entonces, en el cuerpo humano, las células constituyen aproximadamente el 20% y el 80% restante es la matriz extracelular. Puede tener la sensación de que la matriz es un tipo de sustancia en la que flotan las células. De hecho, nada flota en ninguna parte, todo tiene una estructura estrictamente ordenada. Puede diferir en diferentes tejidos, pero en la mayoría de los casos la imagen es casi la misma.
Comencemos con una representación esquemática de la membrana celular. Es una doble capa de lípidos, la mayoría de los cuales son fosfolípidos.
Las integrinas, los distroglicanos y los receptores de dominio de discoidina (DDR) son proteínas que atraviesan la membrana celular. Estos son receptores celulares que interactúan con el ambiente externo y transmiten diversas señales intercelulares.
Y luego sigue la membrana basal, que separa la célula del tejido conectivo (matriz). Es decir, las células de la mayoría de los tejidos no contactan directamente con la matriz. La membrana basal está formada por laminina (placa clara) y colágeno tipo 4 (placa oscura). Unidos por la proteína nidogen (o entactina), forman una estructura espacial y desempeñan principalmente el papel de soporte mecánico y protección de las células. La fibronectina, una glicoproteína que también es responsable de la estructura de los tejidos, puede formar cadenas multiméricas. Participa en la adhesión, es decir, la adhesión, de las células.
También aquí hay moléculas de la proteína perlecan. Ayuda a mantener la barrera endotelial, la barrera fisiológica entre el sistema circulatorio y el sistema nervioso central. Protege el tejido nervioso de microorganismos circulantes en la sangre, toxinas, factores celulares y humorales del sistema inmunológico que perciben el tejido nervioso como extraño. El proteoglicano agrina juega un papel clave en la unión neuromuscular, responsable de la entrega de impulsos nerviosos a las células musculares.
Seguimos adelante, donde comienza la propia matriz intercelular o tejido conjuntivo. Está impregnado de fibras de colágeno. Esta es una proteína fibrilar que forma la base del tejido conectivo del cuerpo (tendones, huesos, cartílagos, dermis, etc.) y asegura su fuerza y elasticidad.
La elastina forma una red tridimensional de fibras proteicas. Esta red no solo es importante para la resistencia mecánica del tejido, sino que también proporciona contactos entre las células, forma las rutas de migración de las células a lo largo de las cuales pueden moverse (por ejemplo, durante el desarrollo embrionario), aísla diferentes células y tejidos entre sí ( por ejemplo, proporciona deslizamiento en las articulaciones).
Agrecano (sulfato de condroitina proteoglucano): une agua, ácido hialurónico y proteínas y forma ósmosis, lo que dota al tejido conectivo, incluidos los discos intervertebrales y otros cartílagos, de resistencia a cargas pesadas.
El ácido hialurónico interviene en la regeneración de tejidos. Contenido en muchos fluidos biológicos, incluido el sinovial, es responsable de la viscosidad del tejido conectivo. Junto con el agrecano, forma resistencia a la compresión. Asimismo, el ácido hialurónico es el componente principal del lubricante biológico y del cartílago articular, en el que está presente en forma de caparazón de cada célula (condrocitos).
Queda por mencionar el colágeno tipo 7, que desempeña el papel de un elemento estructural de conexión. Por ejemplo, en la piel, son fibrillas de anclaje en el ligamento de la dermis (piel misma) y la epidermis.
Por supuesto, la composición de la matriz también incluye agua, desde el 25% en tejido óseo hasta el 90% en plasma sanguíneo.
Entonces, ¿qué vemos frente a nosotros al final? - una estructura ordenada que de alguna manera se encuentra en todos los tejidos humanos.
Por ejemplo, en la imagen de la izquierda, hay un epitelio estratificado de la córnea del ojo. Consiste en células planas de la capa superior, capa media, células alargadas de la capa basal y luego viene la membrana basal y el tejido conectivo.
Y a la derecha está el epitelio de la tráquea, y aquí vemos lo mismo en general. Solo en la capa superior hay células caliciformes. Esto es seguido por la membrana basal y la matriz.
¿Y qué tipo de células observamos en el propio tejido conectivo? En la mayoría de los tejidos, estos son fibroblastos, células que producen colágeno, elastina y proteoglicanos. Además, puede haber células grasas, células plasmáticas, en el cartílago: condroblastos y condrocitos, etc. dependiendo del tipo de tela.
Tenga en cuenta que la matriz en ambos casos tiene una estructura visible, aunque no es muy clara en las imágenes. La estructura ordenada de la matriz intercelular es un signo de juventud y salud. Pero con el tiempo, el impacto de factores externos e internos conduce a la destrucción gradual de esta estructura; en consecuencia, las células dejan de recibir suficiente nutrición para su crecimiento y división normales, la conducción nerviosa, la comunicación entre las células y su movilidad se deteriora.
Los contactos intercelulares son complejos proteicos especializados debido a los cuales las células vecinas entran en contacto mutuo y se comunican entre sí.
La matriz extracelular es una densa red de proteínas que se ubica entre las células y está formada por ellas.
Las células expresan receptores para las proteínas de la matriz extracelular
Las proteínas de la matriz extracelular y las uniones intercelulares controlan la organización tridimensional de las células en los tejidos, así como su crecimiento, motilidad, forma y diferenciación.
Uno de los acontecimientos más importantes en la evolución de los seres vivos fue la aparición organismos multicelulares. Cuando las células desarrollaron una forma de agruparse, adquirieron la capacidad de formar comunidades en las que diferentes células se especializaron en función. Si, por ejemplo, dos organismos unicelulares “unen fuerzas”, uno puede imaginar que cada uno de ellos se especializará en realizar ciertas funciones necesarias para el crecimiento y la reproducción exitosos, y dejará el resto a su pareja.
Para educacion organismo multicelular simple o tejidos de un organismo más complejo, las células deben estar firmemente unidas entre sí. Como se muestra en la figura a continuación, para las células animales, esta unión se puede lograr de tres maneras. En primer lugar, las células se unen directamente entre sí mediante la formación de contactos intercelulares, que son modificaciones especiales de la superficie celular de las células vecinas. Estos contactos son visibles en un microscopio electrónico. En segundo lugar, las células pueden comunicarse entre sí sin formar contactos, utilizando proteínas que no forman regiones tan especializadas. En tercer lugar, las células están interconectadas indirectamente uniéndose a una red de matriz extracelular (ECM), que contiene moléculas ubicadas en el entorno intercelular.
apego celular ocurre debido a la formación de contactos de su superficie con la matriz extracelular.
Sin embargo, la formación organismo multicelular No es una tarea tan simple como unir varias celdas entre sí. El correcto funcionamiento de tales comunidades celulares está asegurado por su interacción efectiva y división del trabajo entre ellas. Los contactos intercelulares son áreas altamente especializadas en las que las células están conectadas entre sí a través de complejos proteicos asociados a membranas. Se conocen varios tipos diferentes de contactos intercelulares, cada uno de los cuales desempeña un papel específico en la comunicación de las células entre sí.
Ardillas, formando uniones en hendidura, permiten que las células se comuniquen directamente entre sí, formando canales a través de los cuales se produce el intercambio de pequeñas moléculas citoplasmáticas. Las proteínas que forman uniones estrechas sirven como barrera selectiva que regula el paso de moléculas a través de la capa celular e impide la difusión de proteínas en la membrana plasmática. Las uniones adhesivas y los desmosomas forman estabilidad mecánica al unir el citoesqueleto de las células en contacto, como resultado de lo cual la capa celular puede funcionar como un todo único. Estos contactos pueden servir como transmisores de señales, traduciendo los cambios en la superficie celular en señales bioquímicas que se propagan por toda la célula.
Esquemas de la estructura de los contactos intercelulares de las células epiteliales (izquierda),complejos adhesivos de contacto de células de origen no epitelial (derecha) y complejos de células con matriz extracelular (abajo).
También se muestran las principales clases de componentes (PCM).
También hay varios tipos de proteínas que están involucradas. en la interacción sin contacto de las células. Estas proteínas incluyen integrinas, cadherinas, selectinas y moléculas relacionadas con inmunoglobulinas que promueven la adhesión celular.
Todas las células, incluso las más organismos unicelulares primitivos, tienen las funciones de reconocer el entorno externo e interactuar con él. Incluso antes de la aparición de las comunidades celulares, las células tenían que adherirse a las superficies y moverse a través de ellas. Por lo tanto, las estructuras adhesivas de la matriz celular se formaron temprano en la evolución. Como se muestra en la figura a continuación, en los organismos multicelulares, el espacio entre las células está lleno de una estructura densa de proteínas y azúcares llamada matriz extracelular. La matriz extracelular se organiza en forma de fibras, capas y estructuras peliculares.
En algunos tejidos la matriz extracelular se presenta en forma de capas complejas, que se denominan lamina basal y estan en contacto directo con las celulas. Las proteínas que componen la matriz extracelular son de dos tipos: glicoproteínas estructurales, como colágeno y elastina, y proteoglicanos. Estas proteínas dan fuerza y elasticidad a los tejidos, y también sirven como un filtro selectivo que controla el flujo de componentes insolubles entre las células. Los proteoglicanos exhiben propiedades hidrofílicas y mantienen un ambiente acuoso entre las células. Cuando las células migran, la matriz extracelular funciona como una estructura de soporte para su movimiento.
Las células secretan componentes de la matriz extracelular. Ellos mismos forman este sistema de soporte externo y, si es necesario, pueden cambiar su forma debido a la degradación y reemplazo de las áreas circundantes de la matriz. Actualmente, los temas de control del ensamblaje y degradación de la matriz extracelular son de gran interés, ya que juegan un papel importante en el desarrollo de organismos multicelulares, en la cicatrización de heridas y también en la formación de tumores malignos.
Contactos de células con matriz extracelular están formados por proteínas receptoras de la superficie celular, que al ensamblarse forman estructuras tipo isla (parche) en la superficie celular y que unen la matriz extracelular situada en el exterior de la membrana plasmática con el citoesqueleto procedente del citosol. Como en el caso de algunos contactos intercelulares, algunas de estas proteínas forman complejos ordenados que conectan la superficie celular con el citoesqueleto. Estas proteínas tienen funciones mucho más amplias que simplemente "succionadores de células"; también están involucrados en muchos procesos de señalización y permiten que las células se comuniquen entre sí.
Varios células Junto con su matriz extracelular, forman tejidos que se caracterizan por un alto grado de especialización. El cartílago, el hueso y otros tipos de tejido conjuntivo pueden soportar fuertes esfuerzos mecánicos, mientras que otros, como el tejido que forma los pulmones, no son fuertes, pero son muy elásticos. El equilibrio entre resistencia, elasticidad y estructura tridimensional se controla cuidadosamente, y los componentes de cada tejido realizan sus funciones en interacción entre sí. Así, la organización y composición del tejido corresponden a la función que realiza el órgano; por ejemplo, los músculos son completamente diferentes a la piel, ¡y gracias a Dios!
contactos intercelulares y la unión de las células a la matriz no se limitan a la superficie celular. En muchos casos, las proteínas deben anclarse en la membrana con la fuerza suficiente para resistir las fuerzas mecánicas. Esto requiere su unión al citoesqueleto, que básicamente proporciona soporte estructural a la célula. La presencia del citoesqueleto también impide el desplazamiento lateral de los receptores en el plano de la membrana, "manteniéndolos" en sus lugares. Junto con esto, los procesos de transducción de señales regulan el montaje de los contactos intercelulares y los mantienen. El citoesqueleto y los mecanismos de señalización juegan un papel esencial en la adhesión celular.
La matriz extracelular forma la base del tejido conectivo, proporciona soporte mecánico a las células y transporte de sustancias químicas. Además, las células del tejido conjuntivo forman contactos intercelulares con sustancias de la matriz (hemidesmosomas, contactos adhesivos, etc.), que pueden realizar funciones de señalización y participar en la locomoción celular. Así, durante la embriogénesis, muchas células animales migran, moviéndose a lo largo de la matriz extracelular, y sus componentes individuales desempeñan el papel de marcadores que determinan la ruta de migración.
Los principales componentes de la matriz extracelular son las glucoproteínas, los proteoglucanos y el ácido hialurónico. El colágeno es la glicoproteína predominante de la matriz extracelular en la mayoría de los animales. La composición de la matriz extracelular incluye muchos otros componentes: proteínas fibrina, elastina, así como fibronectinas, lamininas y nidógenos; la composición de la matriz extracelular del tejido óseo incluye minerales como la hidroxiapatita; puede considerarse una matriz extracelular y componentes de tejidos conectivos líquidos: plasma sanguíneo y líquido linfático.
notas
Fundación Wikimedia. 2010 .
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matriz intercelular - un complejo de componentes orgánicos e inorgánicos que llenan el espacio entre las células. Los diferentes tejidos tienen su propia matriz intercelular. Las células epiteliales están unidas predominantemente por glicoproteínas, proteínas de unión al calcio. La estructura especial de la matriz intercelular es inherente a los tejidos de origen mesenquimatoso, que realizan funciones mecánicas, protectoras y tróficas. Se dividen en:
Tejido conectivo propiamente dicho: suelto, sin forma,
denso decorado y sin forma; tejidos con propiedades especiales - adiposo, pigmentado,
reticular y mucosa; tejidos esqueléticos - hueso y cartílago.
Todos estos tipos de tejido conectivo están ampliamente representados en todo el cuerpo, y en particular en la cabeza y el cuello.
1.1. ORGANIZACIÓN DE LA MATRIZ INTERCELULAR
El tejido conjuntivo se caracteriza por la presencia de una gran cantidad de sustancia intercelular (matriz extracelular), constituida por proteínas de colágeno, proteoglicanos y glicoproteínas, y un pequeño número de células situadas a una distancia considerable entre sí. Fibroblastos, condroblastos, osteoblastos, odontoblastos, cementoblastos y otras células blásticas participan en la formación de la sustancia intercelular. Una característica de los tejidos mineralizados es la presencia en la sustancia intercelular de iones inorgánicos que forman sales y cristales.
La matriz extracelular contiene moléculas capaces de autoensamblarse para formar complejos. Debido a cierta ubicación de los centros de unión en las moléculas y la especificidad de sus interacciones, se forma una estructura tridimensional altamente ordenada de la matriz extracelular, que determina sus propiedades funcionales (Fig. 1.1).
Arroz. 1.1.Organización estructural de la matriz intercelular y su relación con
células:
A -membrana basal; B - organización supramolecular de la matriz en
tejido conectivo [según Campbell N. A., Reece J. B., 2002, con cambios].
Una forma especializada de la matriz extracelular del tejido normal es la membrana basal, que forma una estructura discreta que separa una capa celular de otra. Es responsable no solo de la diferenciación de varias estructuras y el mantenimiento de la arquitectura de los tejidos, sino que también afecta su diferenciación, migración y fenotipado celular. La membrana basal sirve como barrera para las macromoléculas.
Los componentes principales de la matriz extracelular son varios tipos de colágeno y proteínas no colágenas.
1.2. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DE LAS PROTEÍNAS DE COLÁGENO
La base de la matriz extracelular es la familia de las proteínas del colágeno, emparentadas con las glicoproteínas y que contienen un gran número de residuos glicina, prolina y hidroxiprolina. Los colágenos están representados por 20 proteínas, de las cuales algunas son en realidad
colágenos, mientras que otros contienen solo dominios similares al colágeno. Todos los tipos de colágenos, dependiendo de la estructura, se dividen en varios grupos: fibrilares, asociados a fibrillas de colágeno, reticulares, microfibrillas, fibrillas ancladas, etc. Para designar cada tipo de colágeno se utiliza una fórmula determinada, en la que se -Las cadenas están escritas en números arábigos, y el tipo colágeno - Romano.
La mayor parte de los colágenos presentes en los tejidos de la cavidad bucal son formadores de fibrillas. La localización de los principales tipos de proteínas de colágeno en los tejidos de la cavidad oral se presenta en la Tabla. 1.1.
Tabla 1.1
Tipos de proteínas de colágeno en los tejidos bucales
Los tejidos de la cavidad bucal se caracterizan por la presencia de colágeno tipo I, III, V y VI. Cabe destacar la diversidad de colágeno en el cemento del diente, en el que además de los colágenos tipo I, III y V, se determinan los colágenos tipo II, IX, XII, XIV, característicos del tejido cartilaginoso.
colágenos formadores de fibrillas
Todos los colágenos formadores de fibrillas difieren en la composición de aminoácidos y el contenido de carbohidratos.
Las moléculas de colágeno tipo I, II, III, V, XI tienen forma de fibrillas y están construidas a partir de unidades estructurales denominadas tropocolágenos. Las moléculas de tropocolágeno (M r 300 kDa) tienen un grosor de 1,5 nm y una longitud de 300 nm. Están formados por tres cadenas polipeptídicas, denominadas cadenas a. Cada cadena contiene alrededor de 1000 residuos de aminoácidos y es una hélice apretada hacia la izquierda que contiene tres residuos de aminoácidos por vuelta. Un tercio de los residuos de aminoácidos en el colágeno son glicina.
(30 %), una quinta parte de la prolina en total con 3- y 4-hidroxiprolina (21 %), por lo que la estructura primaria del colágeno puede representarse como un esquema de gly - x - y -, donde x suele ser prolina o hidroxiprolina e y - otros aminoácidos (Fig. 1.2). En total, se encuentran unas 330 repeticiones de este tipo en la cadena a.
Arroz. 1.2.Fragmento de estructura primaria a - cadenas de colágeno. En el área donde se encuentran la prolina y la hidroxiprolina, se produce una "ruptura de prolina".
La glicina de la secuencia repetitiva gly - x - y - es necesaria para la formación de la estructura fibrilar, ya que el radical de cualquier otro aminoácido no encaja entre las tres cadenas peptídicas en el centro de la triple hélice. La prolina y la hidroxiprolina limitan la rotación de la cadena polipeptídica. Los radicales de aminoácidos ubicados en las posiciones -x- e -y- se encuentran en la superficie de la triple hélice. La distribución de grupos de radicales a lo largo de la molécula de colágeno proporciona el autoensamblaje de estructuras de colágeno multimoleculares. Tres cadenas A forman una estructura, ligeramente retorcidas en una hélice. Al formar fibrillas, las moléculas de tropocolágeno (trímeros) se disponen en escalones, desplazándose entre sí en una cuarta parte de su longitud, lo que da a las fibrillas una estriación característica. Al depositarse en los tejidos, las fibrillas de colágeno formadas se estabilizan mediante la formación de enlaces cruzados covalentes (fig. 1.3).
colágeno tipo I 2 a 2 contiene 33% de glicina, 13% de prolina, 1% de hidroxilisina y una baja cantidad de carbohidratos. Se determina en la composición de huesos, dentina, pulpa dental, cemento, fibras periodontales. Este tipo de fibras de colágeno interviene en los procesos de mineralización.
colágeno tipo II[α 1 (II)] 3 está presente en el cartílago y se forma en tejidos no cartilaginosos al principio del desarrollo. Este tipo de colágeno contiene una pequeña cantidad de 5-hidroxilisina (menos del 1%) y se caracteriza por un alto contenido en hidratos de carbono (más del 10%).
colágeno tipo III[α 1 (III)] 3 está presente en las paredes de los vasos sanguíneos. Una característica distintiva de este colágeno es la presencia de una gran cantidad de hidroxiprolina. Las cadenas α contienen cisteína y la propia molécula de colágeno está débilmente glicosilada.
Colágeno tipo V [α(V)α 2 (V)α 3 (V)] es una molécula híbrida que consta de diferentes cadenas, a saber: α 1 (V), α 2 (V) y α 3 (V).
Los colágenos fibrilares también pueden contener 2 o más tipos diferentes de colágenos. Así, en algunos tejidos existen moléculas híbridas que contienen cadenas de colágeno tipo V y XI.
Arroz. 1.3.Estructura de las fibrillas de colágeno: A - tropocolágeno, que consta de tres α - cadenas ; B - microfibrillas de colágeno de 5 filas de tropocolágeno; V- fibrillas de colágeno que contienen 9-12 microfibrillas de tropocolágeno.
Colágenos asociados a fibrillas
Los tipos de colágeno IX, XII, XIV están involucrados en la organización de la matriz intercelular de la membrana mucosa, el cartílago y el cemento de la raíz del diente. Las proteínas de colágeno de esta clase no son capaces de formar fibrillas, pero, al unirse a los colágenos fibrilares, limitan la longitud, el grosor y la orientación de las fibrillas de colágeno tipo I y II. Una característica específica de los colágenos asociados con las fibrillas es la presencia de dominios tanto globulares como fibrilares en su estructura.
Cadenas α de colágeno tipo IX [α(IX)α 2 ( IX )α 3 (IX)] consta de 3 dominios fibrilares y 4 globulares. Están unidos por enlaces covalentes transversales con fibrillas de colágeno tipo II. La molécula de colágeno tipo IX también contiene una cadena lateral de glicosaminoglicano y una gran cantidad de grupos cargados positivamente, por lo que pueden unirse moléculas cargadas negativamente de ácido hialurónico y sulfato de condroitina. Los colágenos tipo XII entran en interacciones similares con los colágenos fibrilares tipo I. Este tipo de colágeno se localiza en cartílago, cemento y también en la mucosa oral en las uniones del epitelio con las capas subepiteliales. El colágeno tipo IX es una proteína transmembrana que lámina densa(placa oscura de la membrana basal, situada en el límite con la dermis papilar) se fija a las fibrillas de colágeno de la dermis papilar.
Tipos de colágeno no fibrilares (en red)
El grupo de colágenos no fibrilares incluye proteínas de colágeno de tipo IV, VIII y X, que difieren en longitud y tamaño y son capaces de formar estructuras reticulares. El más común, incluso en los tejidos de la cavidad oral, el colágeno tipo IV, que es la principal proteína estructural de las membranas basales. El colágeno tipo IV contiene 1 cadena α 1 (IV) y 2 cadenas α 2 (IV). Las cadenas peptídicas del colágeno tipo IV no sufren modificación proteolítica después de la secreción y por lo tanto retienen la estructura de los dominios globulares N- y C-terminal (NC 1 , 7S y NC 2) (Fig. 1.4).
Arroz. 1.4.La estructura del colágeno tipo IV es una triple hélice del monómero de colágeno. Las regiones N- y C-terminal contienen dominios globulares 7S, NC 1 y NC 2 .
A diferencia de los colágenos fibrilares, las cadenas α de las moléculas de colágeno tipo IV contienen regiones de aminoácidos "no colágenos" no solo en las secciones N- y C-terminal, sino en toda la molécula. Los dominios terminales NC 1 , 7S de los monómeros de colágeno interactúan entre sí en el proceso de autoagregación y forman enlaces de extremo a extremo, lo que conduce a la formación de dímeros y trímeros. El superenrollamiento es proporcionado por interacciones laterales y conexiones de extremo a extremo. Como resultado, se forman estructuras tridimensionales, similares a una cuadrícula con celdas hexagonales de 170 nm de tamaño.
El colágeno tipo X consta de 3 cadenas idénticas con un muelle. con un peso de 59 kDa.
Microfibrillas formadoras de colágeno
El colágeno tipo VI se conoce como colágeno formador de microfibrillas. Al ser una proteína de cadena corta, forma microfibrillas ubicadas entre fibrillas de colágenos intersticiales. Este tipo de colágeno se caracteriza por la presencia de grandes dominios globulares en las cadenas α en las regiones N- y C-terminal y un dominio corto de tres hélices entre ellas. En el proceso de síntesis dentro de la célula, 2 moléculas de este colágeno se combinan en forma antiparalela para formar un dímero, y los tetrámeros se forman a partir de los dímeros, que son secretados por la célula. Fuera de la célula, los tetrámeros se unen de extremo a extremo para formar microfibrillas. Las moléculas de este colágeno contienen numerosas secuencias arg-gli-asp(RGD), que proporcionan adhesión celular uniéndose a las proteínas adhesivas de membrana - integrinas α 1 β 1 y α2β1. Además, el colágeno tipo VI puede unirse a fibrillas de colágeno intersticiales, proteoglicanos y glicosaminoglicanos.
Síntesis de colágeno
El colágeno es sintetizado y suministrado a la matriz extracelular por casi todas las células (fibroblastos, condroblastos, osteoblastos, odontoblastos, cementoblastos, queratoblastos, etc.). La síntesis y maduración del colágeno es un proceso complejo de múltiples etapas que comienza en la célula y termina en la matriz extracelular. Las alteraciones en la síntesis de colágeno causadas por mutaciones en los genes, así como durante la traducción y la modificación postraduccional, se acompañan de la aparición de colágenos defectuosos. Dado que aproximadamente el 50 % de todas las proteínas de colágeno se encuentran en los tejidos esqueléticos, y el 40 % restante en la dermis y el 10 % en el estroma de los órganos internos, los trastornos de la síntesis de colágeno se acompañan de patologías como
sistema musculoesquelético y órganos internos. Esto inevitablemente afecta el estado de los tejidos de la región maxilofacial.
La síntesis de colágeno incluye dos etapas. Sobre el etapa intracelular se produce la traducción y la modificación postraduccional de las cadenas polipeptídicas, y en extracelular - modificación de proteínas, que culmina en la formación de fibras de colágeno (fig. 1.5).
Arroz. 1.5.Síntesis de colágeno. Esquema de síntesis de colágeno: A - etapa intracelular, B - modificación de proteínas extracelulares. Los números indican las reacciones de síntesis. 1a- transcripción, 1b- traducción de cadenas de procolágeno, 2 - escisión del péptido señal, 3 - hidroxilación de residuos de prolina y lisina, 4 - glicosilación de 5-hidroxilisina y asparagina, 5 - formación de enlaces disulfuro en péptidos N- y C-terminales, 6 - formación de la triple hélice del procolágeno, 7 - exocitosis de una molécula de proteína, 8 - escisión de péptidos N- y -terminales, 9 - montaje de fibrilla ajustable, 10 - oxidación de lisina y 5-hidroxilisina a alisinas, 11 - la formación de enlaces cruzados con la formación de péptidos poliméricos [según Kolman Ya., Rem K.-G., 2000, con cambios]. Enzimas:
1 - procolágenoprolina-4-dioxigenasa;
2 - procolagenlisina-5-dioxigenasa;
3 - proteína-lisina-6-oxidasa.
Etapa intracelular de la síntesis de colágeno. . Las cadenas alfa de péptidos del colágeno se sintetizan en polirribosomas asociados con las membranas del retículo endoplásmico. Sus cadenas peptídicas sintetizadas en los tanques se someten a una modificación postraduccional, que incluye:
Eliminación del péptido señal de la cadena de procolágeno con la participación de una proteinasa específica;
Hidroxilación de residuos de prolina y lisina, que comienza durante la traducción de la cadena polipeptídica hasta su separación de los ribosomas.
Las reacciones de hidroxilación son catalizadas por oxigenasas: procolágenoprolil-4-dioxigenasa (prolil-4-hidroxilasa), procolágenoprolil-3-dioxigenasa (prolil-3-hidroxilasa) y procolágenolisil-5-dioxigenasa (lisil-5-hidroxilasa). El O 2 y el 2-oxoglutarato se utilizan en la reacción de hidroxilación, y el ácido ascórbico está involucrado como cofactor. Las hidroxilasas de prolina y lisina contienen Fe 2+ en el centro activo, y el ácido ascórbico, que se oxida fácilmente a ácido dehidroascórbico, es necesario para conservar el átomo de hierro en la ferroforma (fig. 1.6).
Arroz. 1.6.Fórmula estructural del ácido ascórbico.
En las reacciones de hidroxilación, un átomo de oxígeno se une al cuarto átomo de carbono en el residuo de prolina y el segundo átomo de oxígeno se incluye en el ácido succínico, que se forma durante la descarboxilación del 2-oxoglutarato (fig. 1.7).
Junto con la hidroxilación de la prolina, se produce la hidroxilación de los residuos de lisina con la formación de 5-hidroxilisina (fig. 1.8).
Posteriormente, los residuos de lisina hidroxilados se someten a glicosilación.
Con la participación de glicosiltransferasas, se forman enlaces O-glucosídicos covalentes entre el grupo 5-OH de la hidroxilisina y el residuo de galactosa o el disacárido galactosilglucosa. Las moléculas de N-acetilglucosamina o manosa están unidas al grupo amida de la asparagina. Simultáneamente con la hidroxilación de la prolina, se forma una estructura estable de tres hélices de colágeno (fig. 1.9).
Arroz. 1.7.Hidroxilación de residuos de prolina en la cadena α del procolágeno con la formación de 4-hidroxiprolina.
Arroz. 1.8.Hidroxilación de residuos de lisina en la cadena a de pro-colágeno con la formación de 5-hidroxilisina.
La hidroxiprolina es esencial para la estabilización de esta triple hélice de colágeno, ya que sus grupos hidroxilo están involucrados en la formación de puentes de hidrógeno entre las cadenas α. Una vez completada la hidroxilación y la glicosilación, todas las cadenas pro-α se unen mediante enlaces de hidrógeno y se forman puentes disulfuro en la región de los propéptidos C-terminales.
Arroz. 1.9.Regiones glicosiladas de la cadena α de la molécula de procolágeno.
Desde el retículo endoplásmico, las moléculas de procolágeno se desplazan hacia el aparato de Golgi, donde se incluyen en las vesículas secretoras y, en su composición, se secretan al espacio extracelular.
Etapa extracelular - modificación de moléculas de procolágeno . En el espacio intercelular, con la participación de enzimas proteolíticas, los péptidos N- y C-terminales se escinden de la molécula de procolágeno y se libera la triple hélice de colágeno (tropocolágeno). A continuación, se produce el proceso de autoensamblaje de las fibrillas de colágeno, fijadas por enlaces covalentes intermoleculares (entrecruzamientos). La formación de estos enlaces implica residuos de lisina y 5-hidroxilisina y sus derivados de aldehído, que se forman como resultado de la desaminación oxidativa. La desaminación oxidativa de la lisina y la 5-hidroxilisina ocurre con la participación de la lisil oxidasa. Una característica de esta enzima es la presencia de Cu 2+ en el centro activo. Las moléculas de lisil oxidasa se sintetizan en la célula como proenzimas y, después de unirse a los iones Cu 2+, se empaquetan en vesículas que salen de la célula. En la superficie celular, la molécula de prolisil oxidasa sufre una proteólisis limitada, y en el centro activo formado, con la participación de iones Cu 2+, el residuo de tirosina se oxida a tirosina quinona. La estructura quinoide formada en el centro activo se une a los residuos de lisina en la molécula de procolágeno para formar un complejo enzima-sustrato. Se produce una desaminación adicional de la lisina de acuerdo con las reacciones presentadas en la Fig. 1.10.
En el siguiente paso, la alisina y la 5-hidroxialisina se condensan junto con los residuos de lisilo e hidroxilisilo; se forman enlaces cruzados intra e intermoleculares. en reacción
Arroz. 1.10.Oxidación de lisina en la estructura del colágeno:
1 - formación de un complejo enzima-sustrato; 2 - NH 3+ se transfiere a tirosinequinona (LTQ) y la lisina se oxida con el posterior desplazamiento de la alisina del centro activo; 3 - Las moléculas de O 2 y H 2 O entran en el centro activo de la enzima y se liberan NH 3 y H 2 O 2. En este caso, LTQ vuelve a su estado original (Enz - enzima).
condensación de alisina con un residuo de lisina de otra cadena, se forma una base de Schiff. En el caso de la condensación aldólica de dos residuos de alisina, se forman enlaces intermoleculares aldólicos (lisinanorleucina). La formación de enlaces intermoleculares aldólicos se muestra en la fig. 1.11.
La condensación aldólica es característica del colágeno óseo y de la dentina, mientras que las bases de Schiff son más comunes en los colágenos tendinosos.
Alrededor del 25% de las moléculas de tropocolágeno se descomponen sin formar fibrillas. Los fragmentos resultantes realizan funciones de señalización y estimulan la colagenogénesis. La organización espacial de las fibrillas se completa con la participación de fibronectina, proteoglicanos y colágenos asociados a las fibrillas.
Enlaces intermoleculares aldol
Arroz. 1.11.Oxidación de lisina y formación de un enlace intermolecular aldólico en las reacciones de condensación aldólica de dos residuos de alisina.
Violación de la síntesis de proteínas de colágeno en humanos.
Cualquier violación en la síntesis de proteínas de colágeno se manifiesta clínicamente, en primer lugar, por un cambio en el sistema dentoalveolar en forma de encías sangrantes, movilidad y pérdida de dientes, caries múltiple. Las razones que conducen a la violación de la síntesis de proteínas de colágeno son diferentes: falta de ácido ascórbico en el cuerpo, iones Cu 2+, defectos genéticos y condiciones autoinmunes.
La hidroxilación de lisina y prolina es una etapa muy importante para la posterior formación de enlaces covalentes entre moléculas de colágeno y el ensamblaje de fibrillas de colágeno, dependiendo de la cantidad de ácido ascórbico. En el escorbuto, una enfermedad que resulta de la falta de ácido ascórbico, sufre la hidroxilación de los residuos de prolina y lisina en la estructura del procolágeno. Como resultado, se forman vasos frágiles y quebradizos. La violación de la síntesis de colágeno en la pulpa y la dentina conduce al desarrollo de múltiples caries, sufren los ligamentos periodontales.
Fenómenos similares ocurren en la deficiencia congénita de lisilhidroxilasa (síndrome de Ehlers-Danlo-Rusakov, tipo IV). La alta solubilidad de las moléculas de colágeno se manifiesta en un defecto congénito de la lisil oxidasa (síndrome de Ehlers-Danlos, tipo V) o una violación del metabolismo del cobre (enfermedad de Menkes), que se asocia con una violación de la formación de enlaces cruzados entre colágeno microfibrillas. Esto conduce a un deterioro de las propiedades mecánicas de los ligamentos periodontales, el estado de los tejidos periodontales, la flacidez de la piel y la aparición de defectos en el desarrollo del esqueleto en las personas que padecen esta enfermedad.
En la diabetes mellitus, debido a la incapacidad de las células para capturar la glucosa del plasma sanguíneo, se interrumpe el proceso de glicosilación intracelular de las cadenas α de procolágeno. Cuando el procolágeno ingresa al espacio intracelular, los carbohidratos se unen de una manera no enzimática, lo que también altera la estructura de las fibrillas de colágeno y las proteínas que no son de colágeno. Se desarrolla una forma grave de periodontitis, que es difícil de tratar. En los niños nacidos de madres que padecen diabetes mellitus insulinodependiente, se detecta hipoplasia sistémica de los tejidos dentales duros.
La violación de la estructura de la membrana basal ocurre cuando aparecen anticuerpos contra las proteínas que forman la arquitectura de las membranas basales (síndrome de Goodpasture), o mutaciones en el gen que codifica las cadenas α del colágeno tipo IV (síndrome de Alport). En estas formas de patología, junto con daño a los riñones y otros órganos, lesiones no cariosas de los tejidos duros del diente (hipoplasia del esmalte, disminución del volumen y violación de la estructura de la dentina) y cambios degenerativos en el Se observan los tejidos blandos de la cavidad oral.
Para estudiar el metabolismo del colágeno en la orina y el plasma sanguíneo, se determina la concentración de hidroxiprolina, prolina, la cantidad de productos de degradación del colágeno tipo I: telopéptidos N y C. Un indicador característico de la descomposición del colágeno es un aumento en la cantidad de hidroxiprolina en el plasma sanguíneo y en la orina, así como un aumento en la cantidad de telopéptidos N y C en el plasma sanguíneo y el contenido de calcio determinado en la orina en el mañana antes de las comidas. Un aumento en la cantidad de prolina en el plasma sanguíneo indica una violación de la maduración del colágeno.
Además de las proteínas de colágeno, la matriz extracelular también contiene proteínas que no son de colágeno: elastina, proteoglicanos, glicoproteínas, etc.
1.3. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DE LAS PROTEÍNAS NO COLÁGENAS
Elastina
En la sustancia intercelular de las paredes de los vasos sanguíneos, tejidos periodontales, la raíz de la lengua, en la capa submucosa de los labios y las mejillas, los pulmones y la piel, las fibras de elastina están presentes en grandes cantidades. Estos tejidos tienen propiedades muy importantes: pueden estirarse varias veces su longitud original, manteniendo una alta resistencia a la tracción, y volver a su estado original después de retirar la carga. Las propiedades similares al caucho de estos tejidos son proporcionadas por la principal proteína elastina, una glicoproteína con un mol. con un peso de 70 kDa.
La elastina contiene aproximadamente un 27 % de glicina, un 19 % de alanina, un 10 % de valina y un 4,7 % de leucina. La presencia de un gran número de radicales hidrofóbicos impide la creación de un glóbulo estable, como resultado, las cadenas polipeptídicas de elastina no forman estructuras secundarias y terciarias regulares, sino que toman diferentes conformaciones en la matriz intercelular con aproximadamente la misma energía libre (Fig. 1.12). ).
Arroz. 1.12.Fragmento de la cadena polipeptídica de elastina.
Las fibras de elastina nativas se construyen a partir de moléculas relativamente pequeñas, casi esféricas, conectadas en hebras fibrosas con la ayuda de enlaces cruzados rígidos: desmosina e isodesmosina, así como lisinorleucina. 4 residuos de lisina están involucrados en la formación de enlaces cruzados, 3 de los cuales se preoxidan a los aldehídos correspondientes con la participación de lisil oxidasa. La desmosina y la isodesmosina están formadas por residuos que pertenecen al menos a dos cadenas, pero también pueden estar formadas por residuos ubicados en tres y cuatro cadenas. 2 residuos de lisina están involucrados en la formación de lisinnorleucina (Fig. 1.13).
Arroz. 1.13.Enlaces cruzados en la estructura de la elastina: A- desmosina, formada por cuatro residuos de lisina; B- lisinorleucina, formada por dos residuos de lisina.
La formación de enlaces covalentes entre cadenas peptídicas de elastina con una conformación aleatoria permite que la red de fibras de elastina se estire y se contraiga en todas las direcciones, lo que les confiere la propiedad de elasticidad (fig. 1.14).
Síntesis y descomposición de la elastina. . La síntesis de elastina comienza en los fibroblastos con la formación de un precursor de la elastina, la proteína tropoelastina. La tropoelastina es un monómero soluble cuyas regiones hidrofílicas están enriquecidas en residuos de lisina. En la matriz intercelular, con la participación de la lisil oxidasa dependiente de cobre, los residuos de lisina se oxidan a alisina, que forma enlaces cruzados que estabilizan la molécula de elastina. Después de la reticulación, la elastina asume su forma extracelular final, que se caracteriza por su insolubilidad, alta estabilidad y baja tasa metabólica.
En la descomposición de la elastina interviene la elastasa de los leucocitos polimorfonucleares que, al ser una endopeptidasa, disuelve principalmente
Arroz. 1.14.Modelo estructural de elastina:
A- un estado de relajación; B- el estado de estiramiento.
Rompe enlaces formados por grupos carboxilo de aminoácidos alifáticos. Es activo en un ambiente ligeramente alcalino (pH 7.5-8.5) e hidroliza en el espacio extracelular no solo la elastina, sino también otras proteínas: proteoglicanos, hemoglobina, colágeno, inmunoglobulinas. La actividad de elastasa inhibe la proteína α 1 -antitripsina (α 1 -AT). La mayor cantidad de α 1 -AT es sintetizada por el hígado y se encuentra en la sangre. En los tejidos, los macrófagos sintetizan α 1 -AT.
Cambios en la estructura de la elastina durante procesos patológicos.
En violación de la formación de desmosinas, isodesmosinas y lisina-norleucina, la resistencia a la tracción de los tejidos elásticos disminuye, aparecen violaciones tales como delgadez, letargo, extensibilidad, es decir, se pierden sus propiedades plásticas. Los cambios en la estructura de la elastina pueden deberse a una disminución de la actividad de la lisil oxidasa en enfermedades hereditarias y adquiridas, deficiencia de cobre. Las violaciones de la estructura de la elastina pueden manifestarse por cambios cardiovasculares en forma de aneurismas y rupturas de la aorta, defectos de las válvulas cardíacas, neumonía frecuente y enfisema.
La elastasa no es activa en los tejidos de las encías. Con el desarrollo de la inflamación, aumenta el número de leucocitos polimorfonucleares y se convierten en una fuente de elastasa. El aumento en la cantidad de este último ocurre en el contexto de un contenido reducido o sin cambios de α 1 -AT en los tejidos de las encías. El desequilibrio resultante entre la enzima y su inhibidor conduce a la destrucción de las fibras elásticas en la gingivitis y la periodontitis.
Proteoglicanos y glucosaminoglicanos
Proteoglicanos- una clase de proteínas complejas de la matriz extracelular. Consisten en varias proteínas centrales (core), a las que se unen oligosacáridos asociados con cadenas de glucosaminoglucano a través de enlaces N- y O-glucosídicos (Fig. 1.15).
Arroz. 1.15.La estructura del proteoglicano.
Los diferentes proteoglicanos difieren en tamaño molecular, contenido relativo de proteínas y conjunto de glicosaminoglicanos. Los proteoglicanos están presentes en grandes cantidades en la dentina, la pulpa, el cemento, los tejidos periodontales, las membranas mucosas de la cavidad oral (Tabla 1.2).
Parte de los proteoglicanos - serglicina, proteoglicano de la matriz del cartílago, decorina, versicano, etc. están en un estado soluble y se localizan en la matriz extracelular. Otros proteoglicanos, como el sindecano, están representados por integrales transmembrana. Tabla 1.2
Proteoglicanos y glicosaminoglicanos en tejidos orales
ninguna proteína. Syndecan tiene dominios extracelulares transmembrana y citoplasmáticos e interactúa con el citoesqueleto de actina. Fuera de la superficie celular, el sindecano se une a la fibronectina y otros componentes de la matriz extracelular.
Las moléculas de glicosaminoglicanos están involucradas en la unión de proteoglicanos a proteínas específicas. Sus grupos cargados negativamente interactúan con los radicales cargados positivamente de los aminoácidos lisina y arginina ubicados en ciertas áreas de la molécula de proteína. De esta forma, los glicosaminoglicanos altamente sulfatados se unen a la fibronectina.
Los proteoglicanos actúan como receptores en el ensamblaje de la matriz extracelular, facilitan la unión celular y regulan los procesos de crecimiento celular. También pueden formar complejos con ciertas proteínas, como los factores de crecimiento. En los complejos resultantes, las proteínas están protegidas de las enzimas proteolíticas. Estos complejos actúan como reservorios, y solo si es necesario, el factor de crecimiento se libera de ellos y adquiere la capacidad de mostrar su actividad biológica.
Glicosaminoglicanos pertenecen a los heteropolisacáridos. Estas son estructuras lineales construidas a partir de unidades repetidas de disacáridos. La molécula de disacárido consta de un ácido urónico y un aminoazúcar, cuyo grupo amino suele estar acetilado. La presencia de grupos sulfato y carboxilo en los glicosaminoglicanos les otorga una gran carga negativa y la capacidad de unir agua. Debido a la alta densidad de la carga negativa en su superficie, se unen a los cationes Ca 2+ , Na + , K + y participan así en el metabolismo mineral.
Todos los glicosaminoglicanos se dividen en 2 grupos: sulfatados y no sulfatados. Los glicosaminoglicanos no sulfatados incluyen ácido hialurónico. Los glicosaminoglicanos sulfatados no se encuentran en forma libre; cuando se asocian con una pequeña cantidad de proteína, forman proteoglicanos. La estructura de las unidades de disacáridos que componen los glicosaminoglicanos se muestra en la fig. 1.16.
Ácido hialurónico se encuentra en muchos órganos y tejidos. Está construido a partir de residuos de disacáridos conectados por enlaces glucosídicos β-(1->4). Los fragmentos de disacáridos, a su vez, consisten en residuos de ácido β-D-glucurónico y N-acetil-(3-D-glucosamina) unidos por enlaces β-(1-3)-glucosídicos.
Arroz. 1.16.Estructura de unidades repetitivas de disacáridos en glicosaminoglicanos.
muelle alto. masa (Mr 10 5 -10 7 Sí). En varios órganos (cuerpo vítreo del ojo, cordón umbilical, líquido articular) se encuentra en forma libre y en el cartílago forma agregados de proteoglicanos. En el líquido articular, el ácido hialurónico desempeña el papel de lubricante, reduciendo la fricción entre las superficies articulares. En el proceso de desarrollo embrionario llena los espacios intercelulares, facilitando el movimiento de las células. En grandes cantidades, el ácido hialurónico se sintetiza durante la cicatrización de heridas. Al unir el agua, proporciona una función de barrera.
Las cadenas de ácido hialurónico son capaces de coagularse, uniendo grandes cantidades de agua y formando un dominio. A este dominio (definido
espacio) tienen acceso a moléculas pequeñas o iones, pero las moléculas grandes (albúmina, inmunoglobulinas) no pueden penetrar en él. Los dominios pueden contactarse, encogerse y penetrarse entre sí, lo que determina la alta viscosidad de la solución.
Sulfatos de condroitina contienen unidades repetitivas de disacárido conectadas por enlaces β-(1->4)-glucosídicos. Los disacáridos se construyen a partir de ácido glucurónico y N-acetilgalactosamina sulfatada, interconectados por enlaces (3-(1-3)-glucosídicos. Dependiendo de la posición del grupo sulfato, se distinguen condroitina-4-sulfato y condroitina-6-sulfato. Uno la cadena de polisacáridos del sulfato de condroitina contiene alrededor de 40 unidades repetidas de disacáridos. El peso molecular de los sulfatos de condroitina varía de 10 a 600 kDa. A pesar de las diferencias mínimas en la estructura química, los sulfatos de condroitina difieren significativamente en las propiedades fisicoquímicas y la distribución en varios tipos de tejido conectivo. Condroitina -4 -sulfato, se encuentra principalmente en la composición de los tejidos cartilaginosos y óseos, la córnea del ojo, y el condroitín-6-sulfato está presente en tendones, ligamentos, cordón umbilical, y también en huesos.
sulfato de dermatán - heteropolisacárido de estructura similar al sulfato de condroitina. En contraste con este último, el fragmento de disacárido de dermatán sulfato contiene un residuo de ácido L-idurónico en lugar de ácido D-glucurónico. El dermatán sulfato está presente en la piel, cartílagos, tendones y discos intervertebrales, vasos sanguíneos y válvulas cardíacas. Formando parte de pequeños proteoglicanos (biglycacan y decorin), se encuentra en la sustancia intercelular de huesos, cartílagos, discos intervertebrales y meniscos, donde participa en la estabilización de las fibras de colágeno.
Sulfatos de queratán - los glicosaminoglicanos más heterogéneos; difieren entre sí en el contenido total de carbohidratos y la distribución en diferentes tejidos. A diferencia de todos los demás glicosaminoglicanos, los queratán sulfatos contienen un residuo de D-galactosa en lugar de ácido urónico. Los residuos de D-galactosa en los fragmentos de disacárido del queratán sulfato están unidos por enlaces β-(1->4)-glucosídicos a los residuos de N-acetil-D-glucosamina-6-sulfato. Los fragmentos de disacáridos están interconectados por enlaces β-(1->3)-glucosídicos.
El queratán sulfato-1 corneal contiene, además de la unidad repetitiva de disacáridos, L-fucosa, D-manosa y ácido siálico. El queratan sulfato-2 se encuentra en cartílagos, huesos y discos intervertebrales. Los sulfatos de queratán son parte de un gran proteoglicano - agrecano y algunos pequeños proteoglicanos de la matriz del cartílago.
sulfato de heparán es un heteropolisacárido construido a partir de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina; contiene más grupos N-acilo y menos sulfato. Forma parte de los proteoglicanos de la membrana basal y es un componente constante de la superficie celular.
Grandes proteoglicanos
A grandes proteoglicanos incluyen proteínas con un gran mol. con un peso de más de 100 cadenas de glicosaminoglicanos. Este grupo incluye agrecan, versican, neurocan, brevican, etc. Su característica es la capacidad de unirse a colágenos, ácido hialurónico y formar agregados de proteoglicanos.
Hay un gran proteoglicano que contiene sulfato de condroitina en el cemento, la pulpa dental, la membrana mucosa, el tejido óseo y la piel. versicano , ellos dicen. cuya masa es de unos 1000 kDa. La proteína central del versicano consta de secuencias de aminoácidos que contienen residuos de glu-glifeno. Debido al alto contenido de sulfato, ácido glutámico y la conexión con el ácido hialurónico, el versicano en estado hidratado ocupa una cantidad significativa de espacio.
La matriz del cartílago se caracteriza por la presencia de otro gran proteoglicano - agrecana (ver cartílago).
Pequeños proteoglicanos
Los proteoglicanos pequeños tienen una pequeña proteína central a la que se unen 1 o 2 cadenas de glicosaminoglicanos. Los proteoglicanos pequeños incluyen proteoglicanos ricos en leucina, proteoglicanos asociados a células y proteoglicanos de la membrana basal.
Proteoglicanos ricos en leucina . Una característica de los pequeños proteoglicanos de esta familia es la presencia de 9-12 dominios ricos en leucina en la región C-terminal de la proteína central. Estos dominios tienen la propiedad de unirse al colágeno. La región N-terminal es muy variable en su secuencia de aminoácidos, que está asociada con los glicosaminoglicanos. Los dominios de la región N-terminal están involucrados en las interacciones de las proteínas entre sí y con las células.
Las proteínas de esta familia están representadas por decorina, biglicano, fibromodulina, lumicano, osteoaderina, osteoglicina, oculoglicano, opticina y asporina.
Pequeños proteoglicanos: fibromodulina, lumicano y osteoaderina en la región N-terminal contienen cadenas sulfato de queratán quienes se unen asparagina, así como residuos sulfatados tirosina.
fibromodulina - proteoglicano con un mol. con un peso aproximado de 40 kDa. Se ha demostrado que la fibromodulina se adhiere a las fibrillas de colágeno tipo II y limita su diámetro.
Lumicano su estructura es muy similar a la fibromodulina. Presente en la matriz intercelular de tejidos musculares y cartilaginosos, pulmones, intestino delgado, córnea. Se supone que está implicado en la regulación de la formación de una estructura reticulada de colágeno.
osteoaderina - proteína con mol. con un peso de 49,1 kDa. Una característica de esta proteína es la presencia de cuatro residuos de tirosina sulfatados, tres de los cuales están ubicados en la región N-terminal. La región C-terminal contiene una gran cantidad de aminoácidos cargados negativamente. La molécula de osteoaderina es sintetizada por osteoblastos maduros y también por odontoblastos. Se determina en la capa ameloblástica en la etapa de maduración del esmalte e interviene en los procesos de mineralización.
Decorina y Biglycan similares en tamaño y estructura, pero su síntesis está bajo el control de diferentes genes. mol. la masa de la decorina es de unos 130 kDa y la del biglicano es de unos 270 kDa. Sus proteínas centrales contienen una peculiar secuencia de 24 aminoácidos rica en leucina, que se repite en tándem 10 veces en decorina y 12 veces en biglycan. Biglycan contiene serina en las posiciones 5 y 11, y decorina en la posición 4, lo que permite que biglycan se una a 2 cadenas de polisacáridos y decorina solo a una (fig. 1.17). Estos proteoglicanos tienen cadenas de polisacáridos sulfato de dermatán La decorina y el biglicano están involucrados en interacciones intercelulares que pueden ser facilitadas por la estructura 3 en la proteína central. Se ha demostrado que la decorina y probablemente el biglicano interactúan con β -factor de crecimiento transformante (TGF-(3).
La localización de la decorina coincide con la localización del colágeno. Si se desconoce el propósito de biglycan, entonces la decorina está involucrada en la unión al colágeno tipo I y II, y también inhibe la fibrinólisis. Además, biglycan y decorin proporcionan interacciones entre células, elastina y proteínas adhesivas: fibronectina y laminina.
Proteoglicanos asociados a células
Durante el desarrollo celular, aparecen pequeños proteoglicanos, que se denominan proteoglicanos asociados a células. Esta familia de proteínas incluye serglicinas, sindecanos, betaglicinas, trombomodulina, fosfatidilinositol - proteoglicanos anclados.
Arroz. 1.17.Estructura de dominio de pequeños proteoglicanos: A - decorando ; B - gran licano ; V- fibromodulina .
sindecanos incluyen 4 tipos de proteínas diferentes. Son proteoglicanos integrales y contienen dominios intracelulares, transmembrana y extracelulares. El dominio extracelular de estas proteínas es similar al dominio de las proteinasas y es capaz de abrir la membrana celular, y también contiene cadenas variables de glicosaminoglicanos conectados al sindecano. Así, los sindecanos 1 y 3 contienen sulfato de heparán y sulfato de condroitina. Syndecan-1 aparece en las células epiteliales durante el desarrollo, syndecan-2 (fibroglicano) es sintetizado por células de fibroblastos y hepatocitos; el sindecano-3 (N-sindecano) está presente en el tejido nervioso y el cartílago en desarrollo, y el sindecano-4 (ryudokan, anfiglicano) está presente en el endotelio, el epitelio, las células del músculo liso y los fibroblastos de la piel. Los sindecanos se unen a colágenos, fibronectina, trombospondina, tenascina y factor de crecimiento de fibroblastos a través de dominios extracelulares. Los dominios intracelulares del sindecano se unen al citoesqueleto a través de la actina.
serglicinas aislado de vesículas secretoras. Su composición depende del tipo de célula y de la diferenciación celular. Las cadenas de condroitina y heparán sulfato están asociadas con la proteína central. Una característica de las moléculas de serglicina es el alto contenido de residuos de sulfato, lo que las hace resistentes a la proteólisis. mol. la masa de serglicinas varía mucho (60-750 kDa), y dicen. la masa de la proteína central es prácticamente constante (16-18 kDa).
Se cree que las serglicinas están involucradas en la regulación de la actividad enzimática de los gránulos secretores y la diferenciación de las células hematopoyéticas.
Algunas serglicinas son sintetizadas por las células endoteliales y su síntesis aumenta bajo la influencia del factor de necrosis tumoral y la interleucina 1α (IL-1α). La serglicina puede estar involucrada en la migración de leucocitos durante los procesos inflamatorios. Recientemente se ha establecido que, junto con otros proteoglicanos, intervienen en la adhesión y activación de las células linfoides.
proteoglicanos de la membrana basal
Se ha identificado un grupo completo de proteoglicanos heterogéneos que contienen heparán sulfato en las membranas basales. La estructura de la proteína central contiene dominios globulares separados por fragmentos de varilla. Los dominios globulares proporcionan la conexión de estos proteoglicanos con colágeno tipo IV, laminina y otras glicoproteínas, así como con células ubicadas en la membrana basal.
Principal que contiene heparán sulfato El proteoglicano de la membrana basal es perlecano . La cadena polipeptídica, que consta de 3500 residuos de aminoácidos, está unida a tres cadenas de sulfato de heparán a través de grupos hidroxilo. serina en la región N-terminal. Cada cadena de polisacárido contiene hasta 200 monómeros. Alrededor de tres docenas de dominios globulares están definidos en la molécula de perlecano, separados por fragmentos cortos en forma de varilla, que proporcionan una conexión entre las células y los componentes de la matriz extracelular.
La preservación de las características biomecánicas y fisiológicas del tejido conjuntivo está determinada en gran medida por el mantenimiento de un equilibrio entre los procesos de biosíntesis y degradación de colágenos y proteoglicanos. La descomposición y síntesis de proteoglicanos están reguladas por: 1) hormonas: somatotropina, tiroxina, insulina; 2) citoquinas - IL-1, caquectinas; 3) vitaminas de los grupos A y C; 4) oligoelementos; 5) factores de crecimiento.
Síntesis de proteoglicanos
La síntesis de proteoglicanos comienza con la biosíntesis de la proteína central en los polirribosomas. Ya en el proceso de traducción de proteínas en el retículo endoplásmico rugoso, los trisacáridos se unen a través de los grupos amida de los residuos de asparagina. Los oligosacáridos unidos a dolicol con un alto contenido de manosa actúan como donantes de oligosacáridos. Después de la adición de oligosacáridos unidos a N, la proteína central sufre xilosilación y fosforilación. UDP-xilosato-
La ransferasa, que transfiere residuos de xilosa al grupo hidroxilo de la proteína central, es una de las enzimas clave en la biosíntesis de proteoglicanos. Otros procesos de formación de cadenas de glicosaminoglicanos ocurren en el aparato de Golgi. Las cadenas de polisacáridos de glicosaminoglicanos se sintetizan mediante la adición secuencial de monosacáridos, cuyos donantes suelen ser los azúcares UDP correspondientes. Las glicosiltransferasas se localizan en las membranas del aparato de Golgi, con cuya participación la molécula de proteína se somete a glicosilación (Fig. 1.18).
Arroz. 1.18.Unión de glicosaminoglicano a la proteína central a través de un trisacárido de unión. Un oligosacárido de unión que consta de dos residuos de galactosa y un residuo de xilosa se une a serina, treonina o asparagina a través de un enlace O- o N-glucosídico.
La UDP-galactosiltransferasa I transfiere el primer residuo de galactosa a xilosa, la UDP-galactosiltransferasa II transfiere el segundo residuo de galactosa y la formación del tripéptido de unión se completa al unirle un residuo de ácido glucurónico. Esta reacción es catalizada por la UDP-glucuroniltransferasa I. La síntesis adicional de la cadena de polisacáridos se lleva a cabo mediante la adición secuencial de N-acetilgalactosamina (o N-acetilglucosamina, galactosa) y ácido glucurónico (o idurónico) (fig. 1.19).
La modificación de las cadenas de glicosaminoglicanos es la sulfatación, es decir, la adición de sulfato a C-4 y (o) a C-6 N-acetilga-
Arroz. 1.19.Síntesis de sulfato de condroitina como parte del proteoglicano. Enzimas: 1 - UDP-xilosiltransferasa; 2 - UDP-galactosiltransferasa I; 3 - UDPgalactosiltransferasa II; 4 - UDP-glucuroniltransferasa I; 5 - UDP-N-acetilgalactosamina transferasa I; 6 - UDP-glucuroniltransferasa II; 7 - UDP-N-acetilgalactosamina transferasa II; 8 - sulfotransferasa.
Arroz. 1.20.La reacción de sulfatación del residuo de N-acetilgalactosamina durante la síntesis de la cadena de sulfato de condroitina.
lactosamina El sulfato se transfiere a la molécula aceptora mediante sulfotransferasas específicas (fig. 1.20). El donante del grupo sulfato es el fosfosulfato de 3"-fosfoadenosina-5" (FAPS).
Los aminoazúcares y los ácidos hexurónicos se sintetizan a partir de la glucosa. El precursor inmediato de la N-acetilglucosamina y la N-acetilgalactosamina es la fructosa-6-fosfato. La fuente del grupo NH2 de los azúcares es la glutamina. El aminoazúcar resultante se acetila más con acetil-CoA (fig. 1.21).
Arroz. 1.21.Síntesis de glicosaminoglicanos.
Enzimas: 1 - hexoquinasa; 2 - fosfoglucoisomerasa; 3 - aminotransferasa; 4 - acetiltransferasa; 5 - N-acetilglucosamina fosfomutasa; 6 - UDP-N-acetilglucosamina pirofosforilasa; 7 - epimerasa; 8 - UDP - glucosamina pirofosforilasa; 9 - UDP-glucopirofosforilasa; 10 - UDPglucosa deshidrogenasa.
En las reacciones de epimerización, después de la incorporación de glucuronato en la cadena de carbohidratos, se forma ácido L-idurónico a partir de ácido D-glucurónico.
La síntesis de glicosaminoglicanos está influenciada por la somatotropina y el ácido retinoico, que activan la incorporación de sulfato en las moléculas. Por el contrario, la síntesis de ácido hialurónico y glicosaminoglicanos sulfatados es inhibida por los glucocorticoides y las hormonas sexuales.
La descomposición de los proteoglicanos
La descomposición de los proteoglicanos es un proceso fisiológico que consiste en la renovación regular de macromoléculas extracelulares e intracelulares. Las proteinasas y las glicosidasas están involucradas en la degradación de los proteoglicanos. Inicialmente, las proteínas centrales y de unión están expuestas a los radicales libres y son hidrolizadas en la matriz extracelular por las metaloproteinasas de la matriz: colagenasa, gelatinasa, estromelisina. Las proteinasas escinden la proteína central y las glicosidasas hidrolizan las cadenas de glicosaminoglicanos y oligosacáridos. Todos los proteoglicanos que contienen cadenas de sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de heparán y sulfato de queratán se escinden inicialmente en fragmentos. Luego, los fragmentos de proteoglicanos son captados por las células blásticas y sometidos a degradación intracelular. Estos fragmentos también pueden transportarse con la linfa y la sangre al hígado. En los hepatocitos, se produce su hidrólisis adicional, en la que participan aspartil, serina y otras proteinasas.
La descomposición de los glicosaminoglicanos
Los glicosaminoglicanos se distinguen por una alta tasa metabólica: la vida media (T 1/2) de muchos de ellos es de 3 a 10 días, y solo para el queratán sulfato T 1/2 - 120 días. La destrucción de las cadenas de polisacáridos involucra exo y endoglicosidasas (hialuronidasa, (3-glucuronidasa, (3-galactosidasa, (3-iduronidasa)) y sulfatasas.
Los glicosaminoglicanos ingresan a la célula desde el espacio extracelular por el mecanismo de endocitosis, donde las vesículas endocíticas se fusionan con los lisosomas. Las enzimas lisosomales activas proporcionan una hidrólisis gradual completa de glucosaminoglucanos a monómeros. La escisión de los glicosaminoglicanos intactos en las células comienza con su descomposición en fragmentos bajo la acción de la endohexosaminidasa y la endoglucuronidasa. Los oligosacáridos formados en las reacciones de hidrólisis son sometidos a acciones sucesivas de exoglucosidasas y sulfatasas, que escinden
monómeros del extremo no reductor. Por lo tanto, la hidrólisis de los fragmentos de sulfato de condroitina que contienen un residuo de N-acetilgalactosamina en el extremo no reductor es iniciada por la sulfatasa, seguida por la β-N-acetilgalactosaminidasa y luego la (3-glucuronidasa). Como resultado, se forman sulfato inorgánico y monosacáridos. (Figura 1.22).
Arroz. 1.22.descomposición del sulfato de condroitina.
Enzimas: 1 - endoglicosidasa ; 2 - sulfatasa; 3 - β - N-acetilgalactosa-
minidasa; 4 - β - glucuronidasa.
La hialuronidasa participa en la descomposición del ácido hialurónico en oligosacáridos. La hidrólisis de los oligosacáridos resultantes se lleva a cabo mediante β-N-acetilglucosaminidasa y β-D-glucuronidasa.
La degradación extracelular de los glicosaminoglicanos es característica únicamente del sulfato de heparán, que es escindido por la heparanasa y sintetizado por las plaquetas o los linfocitos T.
mucopolisacaridosis
mucopolisacaridosis - enfermedades hereditarias graves causadas por defectos en las hidrolasas implicadas en el catabolismo de los glicosaminoglicanos. En los lisosomas de los tejidos, que se caracterizan por la síntesis de la mayor cantidad de glicosaminoglicanos, se acumulan glicosaminoglicanos destruidos de forma incompleta y sus fragmentos de oligosacáridos se excretan en la orina. Hay varios tipos de mucopolisacaridosis causadas por defectos en varias enzimas involucradas en la descomposición de los glicosaminoglicanos.
Las mucopolisacaridosis se manifiestan por trastornos mentales en los niños, lesiones del sistema cardiovascular, deformidades del esqueleto óseo, significativamente pronunciadas en la región maxilofacial, hipoplasia de los tejidos dentales duros, opacidad de la córnea de los ojos y disminución de la esperanza de vida. (Cuadro 1.3).
Actualmente, estas enfermedades no son susceptibles de tratamiento, por lo tanto, si se sospecha un portador de genes defectuosos, se debe realizar un diagnóstico prenatal. En estos casos, se determina la actividad de las hidrolasas lisosomales.
1.4. PROTEÍNAS NO COLÁGENAS CON PROPIEDADES ESPECIALES
Proteínas adhesivas y antiadhesivas
Las proteínas de la matriz extracelular realizan una variedad de funciones. Algunos de ellos tienen la capacidad de unir los componentes de la sustancia intercelular y las células, y estas proteínas se llaman adhesivo. Otro grupo de proteínas, por el contrario, inhibe la adhesión de células y componentes extracelulares, y se denominan anti-adhesivo. La interacción de las células con la matriz extracelular es un proceso complejo y se manifiesta tanto por una mayor adhesión como por su debilitamiento. Las proteínas fibronectina, vitronectina, laminina, nidogen (entactina) e integrinas participan en la adhesión de las células mesenquimatosas y epiteliales. Por el contrario, las proteínas antiadhesivas: tenascina, trombospondina, pueden cambiar la forma de las células y separarlas parcialmente de los componentes de la matriz extracelular. Al mismo tiempo, tal división de proteínas en adhesivas y antiadhesivas es bastante condicional.
Tabla 1.3Enfermedades asociadas con alteración del metabolismo de los glicosaminoglicanos
fibronectina - glicoproteína de alto peso molecular, proteína clave de la matriz extracelular, sintetizada por los fibroblastos. Dependiendo de la fuerza iónica y el pH de la matriz extracelular, la forma de la molécula de fibronectina puede variar de globular a intermedia. Las moléculas de fibronectina son dímeros que consisten en dos cadenas polipeptídicas similares unidas por interacciones hidrofóbicas y dos enlaces disulfuro. Las subunidades se subdividen en varios dominios distintos capaces de unirse a receptores celulares a través de integrinas, así como colágenos, fibrina y proteoglicanos. Al unirse transversalmente entre sí a través de puentes disulfuro, las moléculas de fibronectina forman estructuras fibrilares (fig. 1.23).
Arroz. 1.23.La estructura de la molécula de fibronectina. (A). modelo de molécula de fibronectina (B). Los números indican la vinculación de dominios: 1 - heparina , 2 - células , 3 - colágeno , 4 - otras moléculas de fibronectina [según Cooper G.M., 2000, con cambios].
La molécula de fibronectina tiene un sitio de unión para la enzima transglutaminasa. La transglutaminasa cataliza la reacción de combinar residuos de glutamina de una cadena polipeptídica con residuos de lisina de otra molécula de proteína. Esto permite la reticulación de moléculas de fibronectina entre sí, colágeno y otras proteínas mediante enlaces covalentes transversales. La fibronectina participa en múltiples procesos celulares, incluida la reparación de tejidos, la embriogénesis, la migración y la adhesión celular.
integrinas son proteínas heterodiméricas con un mol. con un peso de 100-160 kDa, ubicado en la membrana plasmática de las células y que consta de dos subunidades a- y (3-transmembrana unidas no covalentemente. Para el funcionamiento de las integrinas, la presencia de iones divalentes (Ca 2+ o Mg 2+) es necesario, ya que la unión del catión Ca 2+ permite que las secciones N-terminales α- y (3-subunidades para conectarse entre sí y unirse a la matriz extracelular. Son capaces de reconocer el péptido RGD en las proteínas de la matriz ( arg-gli-asp).
La familia de las integrinas incluye 20 tipos de receptores con diferentes especificidades. Esta diversidad es proporcionada por la diferencia en la estructura α- y (cadenas 3. Se describen 9 variedades de cadenas α y 14 (subunidades 3). Cada cadena de integrina cruza la membrana una vez. Ambas cadenas de integrina tienen grandes dominios extracelulares. Estos dominios proporcionan adhesión celular a las células y a los componentes de la matriz extracelular: colágeno, fibronectina, vitronectina, laminina (Fig. 1.24).
Debido a su orientación transmembrana, las integrinas transportan señales desde la matriz extracelular al citoesqueleto.La mayoría de las integrinas están asociadas con regiones C-terminales citoplásmicas con proteínas de unión a actina de las células. Al unirse al ligando, las subunidades β de las integrinas de unión interactúan con las llamadas proteínas.
Arroz. 1.24.Interacción de integrinas con proteínas de actina del citoesqueleto y matriz extracelular [según Campbell N. A., Reece J. B., 2002, con cambios].
unión kami - talina y α-actinina, que, a su vez, inician el ensamblaje de otras proteínas de conexión. Así, las integrinas se unen a los filamentos de actina. Los filamentos de actina, a través de las integrinas, pueden cambiar la orientación de las moléculas de fibronectina secretadas en la matriz extracelular. Al mismo tiempo, la matriz extracelular puede influir en la organización del citoesqueleto en las células diana, lo que garantiza la transmisión bidireccional de la señal. La unión de integrinas a ligandos y la convergencia de células son necesarias para el reordenamiento de la membrana basal.
La interacción de las integrinas con las proteínas de la matriz extracelular en algunos casos previene la apoptosis. La pérdida de algunas integrinas (en cáncer de mama, próstata, colon) o su exceso (en melanoma, carcinoma epidermoide de cavidad oral, nasofaringe, laringe) se asocia a un alto grado de malignidad tumoral.
Así, la información que las integrinas transmiten desde la matriz extracelular hacia el interior de la célula estimula la adhesión y migración de las células tumorales en algunos casos, y conduce a su muerte en otros. En otras palabras, las integrinas juegan el papel de una especie de "interruptor" que determina el destino futuro de la célula tumoral.
lamininas - representantes de la familia de glicoproteínas adhesivas c mol. con un peso de 850 kDa. La molécula de laminina es un gran complejo flexible que consta de largas α-, Cadenas polipeptídicas β 1 -, β 2 asociadas en forma de cruz asimétrica y unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena contiene varios dominios funcionales capaces de unirse al colágeno tipo IV, heparán sulfato, entactina (nidógeno) y receptores de superficie celular. Las lamininas pegan las células epiteliales a la membrana basal (fig. 1.25).
En las primeras etapas de la morfogénesis, la membrana basal consiste principalmente en una red de laminina y no contiene (o contiene poco) colágeno tipo IV.
Las lamininas en la membrana basal forman un complejo con la proteína nidogen, que está conectada por el dominio C-terminal a la cadena (3 2 - de laminina. La región N-terminal de nidogen contiene dos dominios globulares, uno de los cuales se une al tipo Colágeno IV y la proteína central proteoglicano perlecano Por lo tanto, la laminina, junto con el nidógeno, proporciona la organización estructural de los componentes de la membrana basal.
Arroz. 1.25.La estructura de laminina [según Cooper G.M., 2000, con cambios].
Las lamininas aseguran la migración de las células epiteliales y por lo tanto participan en la odontogénesis, la unión de los tejidos periodontales al cemento de la raíz del diente, la construcción de la membrana epitelial en la superficie del tejido pulpar durante la formación de un pólipo pulpar.
vitronectina - glicoproteína que se encuentra en el plasma sanguíneo y en la matriz extracelular. La vitronectina interactúa con glucosaminoglicanos, colágeno, plasminógeno, receptor de uroquinasa. Al estabilizar la conformación inhibidora del inhibidor de la activación del plasminógeno 1 (proteinasa), regula la degradación de la matriz. A través de la unión de la vitronectina al complemento, la heparina y los complejos trombina-antitrombina III, participa en la respuesta inmune y la regulación de la coagulación sanguínea. La cadena polipeptídica de la vitronectina contiene la secuencia de aminoácidos RGD, lo que asegura su interacción con α V β Receptor de integrina 3 y participación en la unión, propagación y movimiento de las células.
Tenascina y trombospondina - glicoproteínas con propiedades adhesivas y antiadherentes. La tenascina y la trombospondina desempeñan un cierto papel en la embriogénesis y la morfogénesis. Estas proteínas proporcionan un cambio en la forma de la célula en condiciones en vitro, lo que, a su vez, conduce a cambios en el comportamiento de las células en cultivo. Contribuyen a la reorganización del citoesqueleto de actina al cambiar los contactos adhesivos con factores proteicos que proporcionan motilidad celular. La tenascina y la trombospondina forman complejos con los proteoglucanos, y cuando la tenascina se une al sulfato de condroitina, cambian las propiedades adhesivas de los proteoglucanos.
Tenascina - glicoproteína oligomérica con un mol. con un peso superior a 100 kDa. La molécula de esta proteína tiene una estructura de mosaico y la secuencia de aminoácidos es similar al factor de crecimiento epidérmico. La tenacina contiene dominios de unión al calcio.
trombospondina - una glicoproteína que exhibe sus propiedades antiadhesivas en células endoteliales y fibroblastos, ya que con los factores de crecimiento plaquetario y transformantes 3 debilitan la unión de las moléculas de la matriz entre sí.
La trombospondina también exhibe propiedades adhesivas cuando interactúa con moléculas de integrinas, glicoproteínas, heparán sulfato y
glicolípidos. Los dominios globulares contenidos en las regiones N y C terminales promueven la unión del calcio a la heparina, después de lo cual la trombospondina interactúa con el colágeno, la fibronectina, el fibrinógeno, la laminina y el plasminógeno.
Además de proteínas adhesivas involucradas en la organización de complejos supramoleculares de la matriz intercelular, los tejidos contienen glicoproteínas relacionadas con factores de crecimiento.
factores de crecimiento
Los factores de crecimiento suelen ser pequeños polipéptidos que estimulan o inhiben la proliferación de ciertos tipos de células. Por regla general, son secretados por una célula y actúan sobre otras células, aunque a veces sucede que actúan sobre las mismas células que los secretan. Los factores de crecimiento se unen a sus receptores específicos localizados en la superficie de las membranas celulares de sus células diana. La mayoría de los factores de crecimiento activan las tirosina proteína quinasas en las células y sólo el TGF-(3) activa las treonina proteína quinasas.
factor de crecimiento transformante (TFR-(3) - una familia de glicoproteínas, que incluye 6 proteínas diferentes. Son dímeros formados por dos subunidades idénticas. Las proteínas TGF-(3) se sintetizan como precursores, se secretan en forma inactiva y se activan mediante proteólisis limitada.
Se identificaron tres tipos de receptores de TGF en la membrana celular de las células blásticas. Los receptores del tercer tipo son proteoglicanos de superficie y permiten que el TGF-(3) acceda a los receptores del primer y segundo tipo que, tras unirse al TGF-(3), forman un heterodímero con actividad de proteína quinasa. se autofosforila en residuos de serina y treonina, luego se fosforilan proteínas citoplasmáticas involucradas en la transmisión de señales al núcleo, donde se activa el gen de la transcripción. activado.
Además, el TGF-(3) actúa como factor de quimiotaxis para monocitos y fibroblastos, inhibe la proliferación y función de los linfocitos T y B y las células endoteliales.Entre la compleja red de citocinas que influyen en la función de los odontoblastos en el proceso de la regeneración de la dentina, el TGF juega un papel importante -(3, que funciona
Actúa como un potente inmunosupresor e inductor de la síntesis de proteínas de la matriz extracelular. TFR- β mantiene la homeostasis en el complejo dentina-pulpa durante la inflamación.
Proteína ósea morfogenética (MBK) -una glicofosfoproteína ácida rica en serina y glicina que contiene tres enlaces disulfuro. La restauración de los enlaces disulfuro provoca la inactivación de MBC. En la pulpa dental, los odontoblastos lo secretan en respuesta a estímulos externos para formar dentina de reemplazo. MBC es muy activo en el tejido óseo e induce la diferenciación de células madre en células osteogénicas.
factor de crecimiento endotelial (GRATIS) -una glicoproteína que se une únicamente a las células endoteliales vasculares y estimula su proliferación.
Además, EGF puede activar una proteína específica, incluido un complejo de quinasa. Las proteínas fosforiladas resultantes provocan el movimiento celular, por lo tanto, cuando la pulpa dental, el tejido óseo, la membrana mucosa, el periodonto y otros tejidos de la cavidad bucal se dañan bajo la influencia del EGF, las células se mueven rápidamente, aumentan y se diferencian con la activación de la fosfatasa alcalina. .
EGF provoca vasodilatación, que es una condición importante para mantener el flujo sanguíneo en los tejidos durante la inflamación. También aumenta la síntesis de IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF), que contribuyen significativamente a la vasodilatación en procesos patológicos. La desregulación de los procesos de los factores de crecimiento endoteliales se acompaña de un aumento de la presión osmótica, dolor y cambios irreversibles en el tejido.
factor de crecimiento similar a la insulina (FMI)Tiene efectos autocrinos y paracrinos. Se supone su participación en el rápido crecimiento de las células, su diferenciación y mineralización de los tejidos duros del diente.
factor de crecimiento de fibroblastos (FRF) -una familia de polipéptidos relacionados estructuralmente, representados por nueve proteínas. mol. la masa de diversas formas de FGF oscila entre 168 y 250 kDa. Hasta el 50% de la secuencia de aminoácidos de la molécula del factor de crecimiento de fibroblastos corresponde a la estructura del factor de crecimiento endotelial. Ambos péptidos también muestran una afinidad similar por la heparina y causan vasodilatación. El factor de crecimiento de fibroblastos está involucrado en el crecimiento y diferenciación de fibroblastos durante la formación de una cápsula fibrosa alrededor del foco inflamatorio.
factor de crecimiento nervioso (FRN) -una familia de proteínas que estimulan el crecimiento de las células del tejido nervioso. Casi todas las células humanas sintetizan este factor. El factor de crecimiento nervioso está involucrado en la recuperación rápida del área dañada debido al crecimiento de axones del tronco nervioso dañado o de las fibras nerviosas intactas cercanas. Por tanto, el NGF puede desempeñar un papel importante en la respuesta de las células nerviosas a la lesión. La liberación de NGF en la cavidad oral con la saliva estimula la curación de las áreas dañadas de la membrana mucosa.
factor de crecimiento de hepatocitos (Alemania)estimula la proliferación celular en varios tejidos. Puede estar involucrado en la agregación celular en caso de daño tisular, así como en la morfogénesis de los tejidos dentales.
factor de crecimiento epidérmico (EFR)-proteína con mol. con un peso de 70 kDa. Distinguir α - y EGF en forma β. Tiene un efecto sobre las células del ectodermo: queratinocitos de la piel, epiteliocitos de la membrana mucosa de la cavidad oral, esófago, faringe, así como mesodermo: condrocitos, endotelio vascular. El factor de crecimiento epidérmico estimula la diferenciación de los odontoblastos y aumenta la síntesis de ADN en ellos en el momento de la maduración de los tejidos dentales. Con la edad, el EGF inhibe la división de los odontoblastos, reduce la síntesis de colágeno tipo I y reduce la actividad de la fosfatasa alcalina. La producción de EGF está influenciada por las hormonas esteroides, la tiroxina y la progesterona.
factor de crecimiento plaquetario (FR)Afecta a muchas células. Induce la síntesis de fosfatasa alcalina y proteoglicanos en las células odontoblásticas de la pulpa dental y tejido óseo.
1.5. CATABOLISMO DE PROTEÍNAS EN LA MATRIZ INTERCELULAR
La remodelación de tejidos está asociada con la diferenciación y migración celular. Una célula que ha entrado en el camino de la diferenciación muere inevitablemente. La nueva célula emergente comienza a sintetizar nuevas proteínas propias, algunas de las cuales ingresan a la matriz.
En el catabolismo de las proteínas celulares y de la matriz extracelular, el papel principal se asigna a las metaloproteinasas de matriz (MMP, matricins). En condiciones fisiológicas, las MMP juegan un papel central en los procesos de morfogénesis, remodelación y reabsorción tisular. Las matrixinas manifiestan su acción en la matriz intercelular. El centro activo de estas enzimas contiene calcio o zinc, por lo que se denominan metaloproteinasas de matriz de zinc dependientes de Ca 2+ . más conocido
20 metaloproteinasas diferentes que difieren en la especificidad de sustrato y otras propiedades. Según la organización estructural y la especificidad del sustrato, se han identificado cuatro subfamilias principales de MMP:
colagenasas -desencadenar la hidrólisis de la región helicoidal de colágeno tipo I, II y III;
gelatinasa -hidrolizar las membranas basales de colágeno tipo IV;
estromelisinas -escindir las proteínas del núcleo de los proteoglicanos y varias proteínas de la matriz adhesiva;
metaloelastasa - rompe la elastina.
Las colagenasas relacionadas con MMP-1 y MMP-13 están involucradas en la descomposición del colágeno nativo, cuya vida media se mide en semanas o meses. Las colagenasas atraviesan los tres péptidos α - cadenas de una molécula de colágeno nativo en una región helicoidal, aproximadamente 1/4 de la distancia desde el extremo C-terminal, entre los residuos de glicina y leucina (o isoleucina). Los fragmentos de colágeno resultantes se vuelven solubles en agua y se desnaturalizan, después de lo cual sus enlaces peptídicos quedan disponibles para la hidrólisis por otras peptidasas.
La hidrólisis de los colágenos de la membrana basal se produce con la participación de gelatinasas (MMP-2, MMP-9). La unión de gelatinas y colágenos por gelatinasas implica el llamado dominio de fibronectina, que está presente en la estructura de la región N-terminal de la enzima.
Otras dos enzimas, la estromelisina -1 (MMP-3) y la estromelisina - 2 (MMP-10), escinden las proteínas centrales de los proteoglicanos y varias proteínas adhesivas de la matriz extracelular (Tabla 1.4).
La actividad de las metaloproteinasas de la matriz aumenta con la destrucción de la matriz intercelular, que se observa en varias enfermedades: periodontitis, pulpitis, úlceras crónicas, invasión y metástasis de tumores, etc.
Regulación de la actividad de las metaloproteinasas de matriz
La actividad de las metaloproteinasas de matriz está bajo control constante.
Primeramente,se sintetizan como preproenzimas. El péptido señal proporciona la secreción dirigida de la molécula y, después de su escisión, se forma una proenzima. La proenzima contiene una secuencia de aminoácidos en la que el residuo de cisteína se une a la molécula de Zn 2+ situada en el centro activo. Posteriormente, después de la escisión del polipéptido, la forma activa formada de MMP contiene dos dominios principales. El dominio N-terminal contiene un enlace de zinc
tipo MMP | Enzima | mol. peso, kDa | Dividir componentes |
MMP-1 | colagenasa institial | Colágeno I, II, III, VII, VIII, X tipos, gelatina, proteoglicanos |
|
MMP-2 | Gelatinasa A | Gelatina, colágeno IV, V, VII, X, XI tipos, fibronectina, elastina, proteoglicanos |
|
MMP-9 | Gelatinasa B | Gelatina, colágeno IV, tipos V, elastina, proteoglicanos |
|
MMP-3 | Stromelizina-1 | Elastina, proteoglicanos, laminina, fibronectina, colágeno tipo IV, VII, IX, pro MMP-1 |
|
MMP-7 | Matrilisina | Proteoglicanos, laminina, gelatina, fibronectina, colágeno tipo IV, proMMP-1, -7, -8, -9 |
|
MMP-12 | Metal lo elastasa | Elastina |
|
MMP-13 | Colagenasa-3 institial | Colágeno I, II, III tipos, gelatina |
|
MMP-14 | Tipo de membrana MMP | Tipos de colágeno I, II, III, proMMP- 2, -13 (tipo membrana) |
un sitio de unión en el que Zn 2+ está unido por tres residuos de histidina y tiene actividad catalítica. En la catálisis, además del zinc, interviene el residuo de ácido glutámico. El dominio C-terminal es responsable de la unión a sustratos e inhibidores de MMP. Entre los dominios N- y C-terminal hay un pequeño dominio de unión que proporciona especificidad de sustrato (Fig. 1.26, A).
Varias proteinasas están implicadas en la escisión del péptido señal. Por lo tanto, la proteinasa plasmina similar a la tripsina, la metaloproteinasa de membrana proMMP-2, la gelatinasa A proMMP-9 participan en la reacción de activación de las enzimas activas formadas proMMP-1 y proMMP-3 (Fig. 1.26, B).
Arroz. 1.26.Estructura de proMMP-1: A - la activación enzimática se produce tras la escisión del propéptido señal; B - varias proteinasas están implicadas en la proteolisis limitada de las proMMP.
en segundo lugar, la actividad de las enzimas depende del nivel de expresión de sus genes. La mayoría de las MMP se conocen como enzimas "inducibles", cuya síntesis a nivel transcripcional está controlada por
factores: citocinas y otros factores que actúan sobre la superficie celular (estrógenos, progesterona, etc.). Los promotores de MMP contienen elementos comunes responsables de la regulación de la expresión génica.
En tercer lugar, en condiciones fisiológicas, los tejidos contienen una cantidad insignificante de MMP y su actividad depende de la presencia de activadores e inhibidores en el ambiente. La actividad de MMP está bajo el control de proteínas específicas: inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP). Actualmente, se estudian bien cuatro tipos de TIMP aislados de varios tejidos humanos: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4. Los TIMP pueden unirse a formas activas e inactivas de MMP. Estas proteínas difieren en su acción específica sobre las metaloproteinasas. Por lo tanto, TIMP-1 inhibe mucho mejor a MMP-9, mientras que TIMP-2 suprime la actividad de MMP-2. Los TIMP se inactivan por hidrólisis con la participación de varias proteinasas: tripsina, quimotripsina, estromelisina-3 y elastasa de neutrófilos.
matriz intercelular es un complejo supramolecular formado por una red compleja de macromoléculas interconectadas.
En el cuerpo, la matriz extracelular forma estructuras altamente especializadas como cartílago, tendones, membranas basales y (con el depósito secundario de fosfato de calcio) huesos y dientes. Estas estructuras difieren entre sí tanto en la composición molecular como en la forma de organizar los principales componentes (proteínas y polisacáridos) en diversas formas de la matriz extracelular.
Composición química de la matriz intercelular
La composición de la matriz intercelular incluye: 1). Colágeno y fibras de elastina . Confieren resistencia mecánica al tejido, impidiendo su estiramiento; 2). sustancia amorfa en forma de GAG y proteoglicanos. Retiene agua y minerales, evita que los tejidos se aprieten; 3). Proteínas estructurales no colágenas - fibronectina, laminina, tenascina, osteonectina, etc. Además, la matriz extracelular puede contener componente mineral - en huesos y dientes: hidroxiapatita, calcio, fosfatos de magnesio, etc. Da fuerza mecánica a los huesos, dientes, crea una reserva en el cuerpo de calcio, magnesio, sodio, fósforo.
La función de la matriz extracelular
La matriz intercelular realiza varias funciones en el cuerpo:
forma el marco de órganos y tejidos;
Es un pegamento "biológico" universal;
participa en la regulación del metabolismo agua-sal;
forma estructuras altamente especializadas (huesos, dientes, cartílagos, tendones, membranas basales).
células circundantes, afecta su fijación, desarrollo, proliferación, organización y metabolismo.
COLÁGENO
Colágeno- Proteína fibrilar, principal componente estructural de la matriz extracelular. El colágeno tiene una fuerza tremenda (el colágeno es más fuerte que el alambre de acero de la misma sección transversal, puede soportar una carga de 10.000 veces su propio peso) y es prácticamente inextensible. Esta es la proteína más abundante en el cuerpo, representando del 25 al 33% de la cantidad total de proteína en el cuerpo, es decir 6% del peso corporal. Aproximadamente el 50 % de todas las proteínas de colágeno se encuentran en los tejidos esqueléticos, aproximadamente el 40 % en la piel y el 10 % en el estroma de los órganos internos.
La estructura del colágeno.
El colágeno se refiere a dos sustancias: tropocolágeno y procolágeno.
Molécula tropocolágeno consta de 3 cadenas α. Se conocen alrededor de 30 tipos de cadenas α, que difieren entre sí en la composición de aminoácidos. La mayoría de las cadenas α contienen alrededor de 1000 AA. El tropocolágeno contiene un 33 % de glicina, un 25 % de prolina y 4-hidroxiprolina, un 11 % de alanina, hidroxilisina, poca histidina, metionina y tirosina, nada de cisteína y triptófano.
La estructura primaria de las cadenas α consiste en una secuencia de aminoácidos repetitiva: Glicina-X-Y . V X posición más a menudo es la prolina, y en Y- 4-hidroxiprolina o 5-hidroxilisina.
· La estructura espacial de la cadena α está representada por una hélice levógira en cuya bobina hay 3 AA.
3 cadenas α están retorcidas entre sí en una superhélice dextrógira tropocolágeno . Está estabilizado por enlaces de hidrógeno, los radicales AA se dirigen hacia el exterior.
Molécula procolágeno está dispuesto de la misma manera que el tropocolágeno, pero en sus extremos están C- y N-propéptidos, formando glóbulos. El propéptido N-terminal consta de 100AA, el propéptido C-terminal consta de 250AA. Los proteopéptidos C y N contienen cisteína, que forma una estructura globular a través de puentes disulfuro.
tipos de colageno
El colágeno es una proteína polimórfica, actualmente se conocen 19 tipos de colágeno, que difieren entre sí en la estructura primaria de las cadenas peptídicas, funciones y localización en el cuerpo. El 95% de todo el colágeno del cuerpo humano es colágeno tipo I, II y III.
| Tipos | genes | tejidos y organos |
| I | COLIA1, COL1A2 | Piel, tendones, huesos, córnea, placenta, arterias, hígado, dentina |
| Yo | COL2A1 | Cartílago, discos intervertebrales, cuerpo vítreo, córnea |
| tercero | C0L3A1 | Arterias, útero, piel fetal, estroma de órganos parenquimatosos |
| IV | COL4A1-COL4A6 | membranas basales |
| V | COL5A1-COL5A3 | Componente menor de tejidos que contienen colágeno tipo I y II (piel, córnea, huesos, cartílago, discos intervertebrales, placenta) |
| VI | COL6A1-COL6A3 | Cartílago, vasos sanguíneos, ligamentos, piel, útero, pulmones, riñones |
| VII | COL7A1 | Amnios, piel, esófago, córnea, corion |
| viii | COL8A1-COL8A2 | Córnea, vasos sanguíneos, medio de cultivo endotelial |
| IX | COL9A1-COL9A3 | |
| X | COL10A1 | Cartílago (hipertrofiado) |
| XI | COLUA1-COL11A2 | Tejidos que contienen colágeno tipo II (cartílago, discos intervertebrales, cuerpo vítreo) |
| XII | COL12A1 | |
| XIII | C0L13A1 | muchas telas |
| XIV | COL14A1 | Los tejidos que contienen colágeno tipo I (piel, huesos, tendones, etc.) |
| XV | C0L15A1 | muchas telas |
| XVI | COL16A1 | muchas telas |
| XVII | COL17A1 | Hemidesmosomas de piel |
| XVIII | COL18A1 | Muchos tejidos, por ejemplo, hígado, riñones |
| XIX | COL19A1 | Células de rabdomiosarcoma |
Los genes del colágeno se nombran según los tipos de colágeno y se escriben en números arábigos, por ejemplo, COL1 es el gen del colágeno tipo 1, COL2 es el gen del colágeno tipo II, etc. La letra A se asigna a este símbolo (que indica una cadena α) y un número arábigo (que indica el tipo de cadena α). Por ejemplo, COL1A1 y COL1A2 codifican las cadenas α 1 y α 2 del colágeno tipo I, respectivamente.
